篇一：2012年EASL临床实践指南慢性乙型肝炎病毒感染的处理
欧洲肝脏研究学会
前言
我们对乙型肝炎（HBV）病毒感染自然史的了解及其相关疾病的治疗正不断改善，自2008
年起草并在2009年早期发表的EASL临床实践指南(CPGs)[1]之后，已有新的资料可兹利用。
本文稿的目的是更新推荐意见，以优化慢性HBV感染的处理。本CPGs并未充分涉及预防包
括疫苗接种，另外，尽管认识提高，但不确定的区域仍然存在，因此，临床医师、患者以及
公共卫生当局必须继续基于不断变化的证据作出选择。
背景
流行病学与公共卫生负担
全世界约1/3的人群有既往或现症HBV感染的血清学证据，其中3.5亿人为慢性HBV表
面抗原（HBsAg）携带者。慢性HBV感染的疾病谱和自然史是多样化并且是可变的，从非活
证据和推荐意见分级 (改编自GRADE系统)
证据分级 注释 标记
高质量 进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心。 A
中等质量进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响， B
并且可改变评估。
低或非常低的质量 进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要 C
影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的。
推荐意见分级注释标记
强推荐意见 影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归，和费用。 1
弱推荐意见 意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。2
推荐强度不确定，高费用或资源消耗。
动的携带者状态到进展性慢性乙型肝炎(CHB)，而后者可发展为肝硬化和肝癌(HCC) [2–4]。
HBV相关的终末期肝病或HCC的年死亡人数超过50-100万，并且占当前肝移植病例的5-10%
[5–8]。宿主和病毒因素，如合并其它病毒感染，特别是丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒
（HDV）或人类免疫缺陷病毒(HIV)、以及其他合并疾病如酒精滥用和超重，可影响HBV感
染的自然史以及抗病毒策略的疗效[2–8]。CHB可表现为e抗原(HBeAg)阳性或e抗原阴性的
CHB。在过去的10年，随着HBV感染人群的老化和特定的HBV基因型占优，e抗原阴性的
CHB发病率上升，并且在许多地区包括欧洲的病例中占多数[4,9,10]。CHB的发病率和死亡率
与持续的病毒复制和进展为肝硬化和/或肝癌(HCC)有关。未经治疗的CHB患者纵向研究表明，
在确诊之后，进展为肝硬化的5年累积发病率为8%-20%，未经治疗的代偿期肝硬化患者肝脏
失代偿的5年累积发病率约为20%[2–4,11–13]。未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后差，5年
生存的可能性为14-35%[2–4,12]。全球的HCC发病率增加，绝大多数是由于持续的HBV和/
或HCV感染；目前仍占最常见癌症的第5位，占所有癌症的5%。CHB患者中HBV相关的
HCC年发病率较高，当肝硬化明确时，HCC年发病率为2%-5%[13]。然而，HBV相关的HCC
发病率因地域而异，且与基础肝病所处阶段和可能暴露的环境致癌物质如黄曲霉素有关。在
欧洲和世界其它几个流行率低的国家，人口迁移和移民正改变该病的流行情况和发病率，为
降低这一疾病的全球性负担，基础的医疗保健资源是必须的。
自然史
慢性HBV感染是一种动态过程，其自然史可概括分为5个时期，但这5个时期并非必然
是连续性的。
（1）“免疫耐受期”特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制（通过高水平血清HBV DNA来
反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝纤维化进展[2,3,6,8]。
在此阶段，HBeAg自发性阴转率非常低。此期在围产期或1周岁内感染的患儿较常见并且时
间更为延长。由于病毒水平高，这些患者有较高的传染性。
（2）“HBeAg阳性免疫应答期”特征是HBeAg阳性、与免疫耐受期比较相对较低水平的病毒
复制（通过低水平血清HBV DNA来反映）、转氨酶水平升高或波动、中或重度肝脏炎症坏死，
与前期比较，更为快速的肝纤维化进展[2–4,6,8]。本期可在免疫耐受数年后出现（耐受部分突
破），成年期间感染的患者本期更为常见和/或更为快速的达到，与特定的抗HBV免疫成熟类
似，可持续数周至数年，HBeAg自发性阴转率增高，此期终止于出现抗HBe血清学转换。
（3）“非活动性HBV携带状态”发生于HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，其特征为
血清HBV DNA水平非常低或检测不到、血清转氨酶正常。在将患者归类为非活动性HBV携带者之前，应最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，按照惯常的阈值（约为40 IU/ml），ALT应持续维持在正常范围内[14]，并且血清HBV DNA低于2000 IU/ml。然而，部分非活动性HBV携带者可有HBV DNA水平超过2000 IU/ml（通常低于20000 IU/ml）伴有ALT水平持续正常[14–17]。HBV DNA <2000 IU/ml且ALT升高的患者通常应建议其行肝活检以评估肝损害的病因。由于感染的免疫控制，非活动性HBV携带状态具有良好的长期转归，大多数患者肝硬化或HCC风险非常低[18–20]。通常在HBV DNA持续检测不到数年之后，每年有1-3%的患者自发出现HBsAg消失和血清学转换出现抗HBs抗体 [15]。另一方面，也可进展为CHB，通常是在HBeAg阴性当中[21]。因此，非活动性HBV携带者应在1年之后至少每6个月检测ALT并终身随访，且定期检测HBV DNA水平[14]。随访应关注基线血清HBV DNA水平高于2000 IU/ml的患者，在这些患者当中肝纤维化的非侵入性评估可能是有用的，甚至可考虑肝活检[14]。有报道非活动性携带者血
清HBsAg水平 <1000 IU/ml，但在CHB患者中偶然也可检测到如此的HBsAg 水平[22]。
（4）“HBeAg阴性CHB”可发生于免疫应答期HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，或者在非活动性携带状态数年或几十年之后，在慢性HBV感染自然史中代表了免疫应答期的后期。其特征为HBV DNA和转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎[4,23–25]。 这些患者HBeAg阴性，并以前C区和／或C基因启动子区域核苷酸置换的HBV病毒为主，不能表达或表达极低水平的HBeAg。HBeAg阴性CHB持久的自发性缓解率低[4,23]。鉴别真正的非活动性HBV携带者与活动性HBeAg阴性CHB患者非常重要，但有时也困难，这是由于后者可出现自发性缓解期，前者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为晚期肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症如失代偿期肝硬化和HCC的风险高。必须对患者仔细的评估，如在非活动性携带状态中所描述的，最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBV DNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，通常可检测到活动性HBeAg阴性CHB患者活动的波动情况[23]。
(5) HBsAg消失后的“HBsAg阴性期”，肝脏内可检测到HBV DNA，提示存在持续低水平的HBV复制[26]。一般情况下，血清中检测不到HBV DNA，而检测到抗HBc抗体有或无抗HBs存在。在肝硬化发作之前HBsAg消失与临床转归改善有关，肝硬化、失代偿及HCC的风险降低。隐匿性HBV感染 [肝脏内可检测到低水平的HBV DNA(<200 IU/ml)，或血中检测不到HBV DNA] 的临床意义尚不清楚[26]，免疫抑制可导致这些患者的HBV再发[27,28]。如在自发性或治疗诱导的HBsAg消失之前发生肝硬化，患者仍有HCC风险[29–31]，因此，应持续
监测HCC(C2)，尽管在这种情况下监测的成本效益比还没有被明确。
方法学
本EASL临床实践指南是对2009年早期发表的最近一次EASL HBV临床实践指南的更新，由EASL管理委员会挑选的临床实践指南专家组制定，经2009 HBV临床实践指南专家进行同行评议，并经EASL管理委员会批准。本临床实践指南尽可能以已发表的资料为依据，如不能获取证据，则基于专家个人的经验和意见。对2011年9月之前发表的文稿和重要会议的摘要进行了评估。指南中的证据和推荐意见按照推荐分级的评估，制定与评价系统（GRADE）进行分级，因此，推荐意见的强度反映了相关证据的质量。GRADE系统的原则已阐明，这些临床实践指南的证据质量分为三个等级：高(A)、中（B）或低（C）；GRADE系统对推荐意见提供了2类分级：强（1）或弱（2）（见表1），因此，临床实践指南考虑了证据的质量，证据的质量越高，则越强的推荐意见是合理的，在价值和选择权上变异性越大，或者不确定性越大，则越弱的推荐意见是合理的[32–37]。 对于定义并未提供分级，由于实际应用的原因，在部分文稿中使用月而不是周（如6和12月分别替代24周和48/52周）。
临床实践指南专家组成员考虑到以下问题；
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? 治疗之前如何评估肝脏疾病？ 治疗的目标和终点是什么？ 应答的定义是什么？ 一线治疗的最佳的方法是什么？ 应答的预测因素是什么？ 耐药的定义是什么以及如何处理耐药？ 如何监测治疗？ 何时终止治疗？ 特殊人群如何治疗？ 目前未解决的问题有哪些？
指南
肝病治疗之前的评估
首先，应建立慢性HBV感染和肝病之间的因果关系，并需要评估肝病的严重程度。另外，应建议慢性HBV感染患者所有的一级亲属和性伴侣检测HBV血清标志物(HBsAg, 抗HBc,
抗HBs)，如这些标志物阴性，应接种疫苗(A1)。
并非所有的慢性HBV感染患者均有持续的转氨酶升高。处于免疫耐受期的患者和非活动性携带者ALT水平可持续正常，一部分HBeAg阴性CHB患者A L T水平也可间歇性正常。
因此，适当的纵向长期随访至关重要。
（1）肝病严重程度的评估应包括：生化指标包括谷草转氨酶（AST ）和ALT、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白和球蛋白，血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声（A1）。通常情况下，ALT水平高于AST，然而，当疾病进展为肝硬化时，此比值可倒置。血清白蛋白浓度逐步下降和/或（γ-）球蛋白升高，以及凝血酶原时间延长，常伴有血小板计数下降，是发生肝硬化之后的特征性观察。
（2）HBV DNA检查和HBV DNA水平测定是患者诊断、治疗决策和随后监测的基础（A1）。因为其敏感性、特异性、准确性和宽的动态范围，强烈推荐使用实时PCR定量分析随访[38–41] (A1)。世界卫生组织（WHO）已制定了HBV DNA浓度规范化表达的国际标准[42]。血清HBV DNA水平使用IU/ml表达，以确保有可比性。在同一个患者应使用同一方法评估抗病毒治疗疗效。文稿中所有HBV DNA单位均使用IU/ml，拷贝/ml 为IU/ml乘以5。
（3）应系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并HDV、HCV和/或HIV感染(A1)；慢性HBV感染患者也应检测甲型肝炎病毒相关抗体（抗HAV），如抗HAV阴性，建议接种HAV疫苗。并对合并症进行评估，包括酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病（A1）。
（4）常推荐肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度，这是由于肝脏组织学有助于判定是否开始治疗（A1）。
肝活检的适应症在治疗的适应症中有描述。肝活检也有助于评估肝病的其它病因如脂肪性肝病。虽然肝活检是一种侵入性操作，但严重并发症的发生率非常低（1/4000-10000）。重要的是针吸活检样本要足够大，以精确评估肝损害特别是纤维化的严重程度（A1）。有肝硬化临床证据或治疗指征明确而不需要考虑活动性分级和纤维化分期的患者，通常不需要肝活检（A1）。目前，越来越多的兴趣关注非侵入性方法，包括血清标志物和瞬时弹性测定，在评估肝纤维化上作为一种补充或避免肝活检[44–51]。在欧洲，瞬时弹性测定是一种广泛使用的非侵入性方法，检测肝硬化的诊断准确性高，尽管高ALT水平相关的严重炎症对结果有混淆作用，并且在研究中肝脏弹性测定的最佳阈值亦不同 [52,53]。
篇二：澳大利亚旅游探亲访友签证办理须知 最新
s="txt">1、所需资料清单：10-15 个工作日出证。2、相关证明模板：
在职证明模板（请单独使用单位信笺纸打印）：学校证明模板（请单独使用学校信笺纸打印）：
3、内地领事馆受理申请的领区划分：
请注意： ?
领区划分标准是申请人目前的工作所在地和居住地，并非护照签发地和户籍所在地。例如，一个山西护照持有人目前在福建工作，那么他/她应该在广州领事馆递交申请。另我司可以代递交北京上海领区的澳洲申请，具体相关费用请致电联系相关操作员。
持无贴纸签证的澳大利亚签证持有人不可通过陆路或水路口岸途径澳门特别行政区后，由澳门或香港搭乘航班赴澳。澳大利亚签证持有人途经澳门特别行政区需持有签证标签，且必须提供来自中国大陆通过陆路或水路口岸抵达澳门的行程确认纪录以及由澳门或香港搭乘航班赴澳的机票确认单。 澳大利亚签证持有人如需贴签，则需另外支付费用。
4、备注：
1. 我司须至少于行程预定出发日期35天之前收到客人齐全的资料，越早越好。若遇上澳洲使领馆和中国的公共节假日，时间须相应提前；
2. 客人所申请的签证是否可以成功，取决于使领馆签证官的审核决定；领事馆保留要求每一位申请人面试，采集指纹或者提供附加资料的权利；无论您的签证申请是否被批准或递交申请后撤销签证办理，签证费用恕不退还； 3. 请务必提供真实材料。弄虚作假、隐瞒实情有可能导致您的签证申请被拒绝。
?
澳大利亚签证资料表
? 请写出同行人姓名及关系：
我宣誓：我已仔细阅读签证要求和本表格,我在此表中提供的是真实、准确的资料。我明白提供任何不真实资料均会导致我的签证申请被拒签和影响以后的签证申请，由此所引起的责任由本人承担!
申请人签名：年月日
澳大利亚申请表附属信息表
（以下均为选择题，如选择“是”的请详细叙述）
1. 在过去5年中，你或本次申请中所包含的任何子女在你的常住国以外访问或连续居住的时间是否超过3个月？
否□ 是□请详述：
2. 你或此申请中所包含的任何子女是否打算因任何目的而进入澳大利亚的医院、健康保健机构和养老院？
否□ 是□请详述： 3. 你或此申请中所包含的任何子女：
1） 是否得过肺结核或正患肺结核病？
2）
否□ 是□请详述： 4. 在澳大利亚或海外，你在迁移和/或护理方面是否需要协助？
否□ 是□请详述你在护理/迁移方面的担忧以及如何加以解决：
5. 在你访问澳大利亚期间，你估计你在申请中所包含的任何子女是否会因下列病情而造成或预期造成医疗费用开销
或需要接受治疗或任何医疗随访？
1）血液失调 2）肝病 3）癌症 4）精神病
5）心脏病 6）怀孕 7）乙肝 8）曾导致住院的呼吸道疾病 9）HIV病毒感染，包括艾滋病 10）任何形式的手术
11）肾脏病，包括透析 12）任何其他健康方面的问题
否□ 是□请详述：
6. 你在澳大利亚逗留期间是否有意做医疗工作（比如作为开业/实习医生、牙医、护士等）？
否□ 是□请详述你在澳可能参与的医疗/牙科/护理工作： 7. 你或此申请中所包含的任何子女是否曾经发生过下列情况：
1） 在任何国家被判犯罪或犯法（包括现已从官方犯罪记录上删除的任何案底）？ 否□ 是□2） 被指控犯罪，现正等候法律诉讼？ 否□ 是□
3） 因精神病，精神错乱或精神不健全等原因，虽犯刑事罪或其他罪而被无罪开释？
否□ 是□
4） 被任何国家驱逐或遣返（包括澳大利亚）？ 否□ 是□ 5） 因避免被驱逐或遣返而离开某一国家？ 否□ 是□
6） 被禁止进入某国或被要求离开某国（包括澳大利亚）？ 否□ 是□ 7） 犯有或卷入战争罪行、反人类或反人权的罪行？ 否□ 是□ 8） 参与任何可能危及澳大利亚国家的安全的活动？ 否□ 是□
9） 拖欠澳大利亚政府债务或澳大利亚任何公共机构债务而仍未归还？否□ 是□
10） 曾参与向任何他国（包括澳大利亚）非法移民的有关活动或因此类有关活动而被判罪？ 否□ 是□
11） 曾在军队或武装力量或国家支持/私人的民兵中服役，曾接受军事/准军事训练，或曾接受武器/炸药使用的
军事训练（无论以何种方式描述） 否□ 是□
如果你对上述的任一个问题回答是“是”，请提供所有相关细节。
我宣誓：我已仔细阅读签证要求和本表格,我在此表中提供的是真实、准确的资料。我明白提供任何不真实资料均会导致我的签证申请被拒签和影响以后的签证申请，由此所引起的责任由本人承担。
申请人签名：
年月
日
Permission to travel from non-travelling parent
不随行父母同意函
photocopy of that parent’s identification card or passport AND proof of parental relationship must be attached.
此表格由十八岁以下申请人的不随行父母填写。不随行父母必须用中文和英文填写此表格并附上其身份证或护照复印件。
Application number / 申请档案号: ______________________________
Applicant’s Name / 申请人姓名:
Father’s name / 父亲姓名: Address / 地址Telephone number / 联系电话
I give permission for my child to visit to Australia, accompanied by
to (dd/mm/yyyy), for Single /Multiply entry (Please circle one).
本人同意由 陪同我的孩子 于 至期间 单次/多次 前往澳大利亚。
Signed / 签 名: ____________________________ Date / 日 期: ______________________________
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Applicant’s Name / 申请人姓名
Mother’s name / 母亲姓名 Address / 地址Telephone number / 联系电话
I give permission for my child to visit to Australia, accompanied by
to for Single /Multiply entry (Please circle one).
本人同意由 陪同我的孩子 于 至 期间 单次/ 多次 前往澳大利亚。
Signed / 签 名 Date / 日 期